聯亞新冠疫苗最新數據曝光　對BA.5中和效價遠高於莫德納、BNT！

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有關SARS-CoV-2奧米克隆變異株，以及應用新冠病毒雙價疫苗做為第四針的核准和施打對象，正在全球引起關心和討論。經仔細研究和比對，聯亞生技的第一代UB-612新冠疫苗第三劑 (第一追加劑)臨床數據，已展現安全、廣譜 (包括針對 Omicrons)的B細胞和T細胞雙重免疫力。UB-612對BA.1、BA.2、BA.5中和效價值均高於莫德納、輝瑞(BNT)、和Novavax。

聯亞生技開發股份有限公司 聲明全文

有關 SARS-CoV-2 奧米克隆變異株 (Omicrons BA.1, BA.2 和 BA.5)，以及應用新冠病 毒雙價疫苗做為第四針的核准和施打對象，正在全球引起關心和討論。經仔細研究和比 對，聯亞生技的第一代 UB-612 新冠疫苗第三劑 (第一追加劑) 臨床數據，已展現安全、 廣譜 (包括針對 Omicrons) 的 B 細胞和 T 細胞雙重免疫力。 聯亞生技整合臨床一期和二期第三劑 (追加劑) 試驗結果，剛於 8 月 30 日刊登在 臨床醫學 MedRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.26.22279232)。由於 UB-612 疫苗設計 兼顧棘突和非棘突蛋白(Spike and non-Spike proteins)，而且除了以 S1-RBD (和病毒受體 ACE2 結合之蛋白區段)作為激活 B 細胞之抗原、也以保守不會突變表位(conserved,  nonmutable epitopes)的五個區段作為激活 T 細胞抗原，已經引起廣大迴響，並於 7 月 26 日白宮次世代新冠疫苗高峰會領銜輝瑞及莫德納疫苗，展現其前瞻性疫苗設計的廣譜效 力。

 SARS-CoV-2 病毒因高度變異特性，幾乎每季都會出現大幅突變。台灣全民雖能在過 去兩年間躲過多種變異株之侵襲，但在今年 4 月起已不勝抵擋 Omicron 病毒株，目前台 灣感染人數已自一萬人驟升至目前五百多萬人。和世界其他地區一樣，Omicron 病毒株 尤其是 BA.5 變種將成為主流病毒株。現行官方核准的疫苗，在對抗各種 Omicron 變異 株的表現又如何，值得大家一起探討。 

在各家疫苗給予未曾受感染者 (infection-free persons) 施打自己的第三劑 (第一追 加劑, homologous boosting)後，以「人造假病毒」病毒中和效價分析 (pseudovirus neutralization, 50% 幾何平均值 GMT, 亦即 pVNT50/ID50) 的結果顯示：UB-612 對 BA.1/BA.2/BA.5 中和效價值，均高於莫德納 (mRNA-1273)、輝瑞 (BNT162b2)、和 Novavax， 且遠勝過高端 (MVC-COV1901)、阿斯理康 (AZ1222)、科興 (CoronaVac) 和國藥 (BBIBIP)疫苗 。以對抗傳染力最強的 BA.5 之 pVNT50 為例，UB-612 中和效價分析可 高達 854，NVX-CoV2373 為 582，莫德納為 378，輝瑞 360，科興為 75，阿斯理康為 43。 由此數據顯見，UB-612 疫苗發揮 B 細胞和 T 細胞免疫設計理念，第三劑(第一加強針) 已經具備對抗目前台灣所面臨之大敵 Omicron BA.5 變異株。UB-612 明顯遠優於 AZ 疫 苗之結果。

有必要在此先提醒注意，人造假病毒分析 (pseudovirus assay) 是僅以棘突蛋白 (Spike protein only) 建置的便利分析方法。然而活病毒分析 (live virus assay) 才是反映真 實病毒狀況，亦即涵蓋自然存在的棘突加上非棘突本體蛋白(Spike + non-Spike proteins)。 目前已知的第一代及次世代疫苗均僅以棘突蛋白作為抗原的簡易疫苗設計，當然就無能 辨認病毒非棘突蛋白的本體結構。如果非棘突蛋白也發生突變，現行疫苗產生的抗體不 只毫無抵抗能力、也不會引起對非棘突蛋白本體結構的 B 和 T 細胞的免疫記憶了。

這正是目前所有僅以棘突蛋白作為抗原的疫苗無法避免之先天缺失。 因此，簡單推理，人造假病毒分析和活病毒分析法所得結果，兩者將存在著不一致 性 (inconsistency)，除非疫苗抗原設計同時兼顧棘突和非棘突蛋白。這可由下例活病毒 測試實例，獲得驗證。 同樣，各疫苗施打自己的第三劑 (第一追加劑, homologous boosting) 後，以「活病 毒」測試免疫血清中和效價 (live virus-neutralization, 50%幾何平均值 GMT, 亦即 VNT50/FRNT/PRNT50) 顯示，UB-612 展現中和 BA.1 之效價遠超其他(莫德納，輝瑞，阿斯 理康疫苗) 6 到 12 倍之多。這個結果合理，因為 UB-612 也可辨認到病毒非 棘突蛋白的保守、不會突變表位區域 (conserved, nonmutable epitopes)，產生深刻的 T 細胞免疫記憶，進而激化 B 細胞免疫反應。

顯然，這和對抗人造假病毒之中和效價 (表 1A) 存在著尖銳的不一致性。品牌疫苗 的第三劑在對抗 Omicrons 活病毒時力有未逮，難以在免疫反應最高點產生大於 100 的 活病毒中和 BA.1 效價，可以預測它們中和 BA.2 和 BA.5 活病毒的力度將更為薄弱。這 些結果至少預推兩件事﹕1) 在比較各種疫苗中和效價時，活病毒測試結果才真正可 靠﹔2)人造假病毒測試結果僅可供參考，用以比較只含棘突蛋白為抗原的不同疫苗廠家 的抗體中和效價。在綜合相互比對之下(表 1A 和 1B)，UB-612 疫苗在真(活)和假(人工) 病毒分析結果具一致性，兩種病毒中和抗體效價分析結果顯示領先所有列舉疫苗!為何如此？最有可能是因為，UB-612 抗原兼顧棘突和非棘突蛋白所產生的 B 細胞 和 T 細胞免疫反應的加乘效果。特別注意，不只棘突蛋白有 30 多種突變點，Omicrons 變異株之間在其非棘突本體蛋白(Envelope E, Membrane M and Nucleocapsid N)也存在著 微妙、特殊的突變點 (表 2A)，是目前所有以棘突蛋白為唯一抗原 (Spike-only) 的疫苗 無法辨識的﹔而這意謂目前使用中所有的疫苗存在著先天的 T 細胞免疫缺欠，難以誘 發十足 T 細胞免疫反應力道，進而影響到 B 細胞使其無法產生強大和持久的全方位免 疫力。

聯亞生技所開發的「精準設計型多重表位次單位疫苗UB-612」，臨床試驗數據展現 出優異的功效與安全性。不同於其它次單位疫苗僅以棘突 (S) 蛋白作為唯一抗原，UB 612的組成除可誘導B細胞產生中和抗體反應的S1-RBD之外，獨創加入新冠病毒的棘突 (spike) 和非棘突蛋白 (non-spike protein) 成分，包括設計型S2x3、N及M蛋白的五個不 會突變的T細胞表位區(nonmutable epitope)免疫抗原 (表 2B)，這T細胞表位區已涵蓋於 所有的病毒株，因此賦予UB-612的免疫廣譜性和持久性，不只可辨認Omicrons，亦可辨 認未來的新突變株，具備了pan-Sarbecovirus vaccine (廣譜通用疫苗)的性質。這可同時 在所有疫苗接種者活化B細胞和T細胞免疫原性，啟動全方位免疫反應，達到更完整的免 疫保護作用。這五個病毒保守的表位區和宿主抗病毒干擾素Interferon-γ T細胞免疫反應 以及免疫記憶的關係極為密切。

在 1,480 位施打兩劑或三劑 UB-612 疫苗的受試者中，無任何確診案例發生。此外， 於今年 5 月國內 Omicron 疫情急速升溫之際，針對第二期臨床試驗受試者進行關懷電 訪，接種兩劑或三劑 UB-612 疫苗的受試者中，初步預估保護力大於 95% (本試驗持續 進行中)。 UB-612 疫苗誘導之中和抗體半衰期可達 187 天以上，遠優於各廠牌疫苗 。 這中和抗體長效性質已知和UB-612誘導的長效T 細胞免疫反應效力是平行一致的 (doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.26.22279232)。

目前國際上研發中或已通過 EUA 之 COVID-19 疫苗，依其設計原理、作用機轉、副 作用而各有不同。T 細胞免疫反應與 B 細胞抗體反應共同防禦病毒感染，而抗體效價會 隨著時間快速消退。當前市面使用中的 COVID-19 疫苗已被證實無法完全抵抗新冠變種 病毒感染，尤其面對棘突蛋白序列變異極大的變異株（例如：Omicron 等），中和效果大 為降低，無法達到最佳的預防病毒感染效果保護期短，因而民眾無奈需於短期內接種好 幾劑之疫苗。

 T 細胞免疫可於體內維持數年。透過接種聯亞生技新冠疫苗 UB-612 可促使 T 細胞 免疫記憶的產生。當經感染新冠病毒後，可誘導活化具免疫記憶的毒殺型 T 細胞，進而 清除被病毒感染的細胞，並促進其他免疫反應，對防止病情惡化至關重要。最近一年來 許多研究實證預防重症及降低死亡率之保護效果乃為 T 細胞免疫反應機制所然。很可惜 的，AZ 疫苗的設計已被證實在三劑疫苗施打時失效 (變異毒株中和力和 T 細胞免疫反 應力皆屬薄弱)，AZ 公司已宣布將淡出疫苗市場。聯亞生技自去年 8 月起已呼籲食藥署 及評審專家將新冠疫苗之評估納入有效預防 COVID-19 未來可能變異株之有症狀感染、 中重症或死亡預防之綜合性評估。

 聯亞生技以實際臨床數據展現其 UB-612 除了極佳安全性外，亦在追加劑試驗中證 實其優異的免疫原性與 T 細胞保護力，已符合疫苗開發「利大於弊」的原則。其 B + T 細胞免疫疫苗設計概念已受國際重視並成為未來疫苗設計之趨勢，各重要期刊均發表 T 細胞免疫對中重症保護力之重要性。 聯亞生技冀望食藥署、CDE 與各專家委員就科學數據基礎與當前疫情趨勢審慎評估， 共同為人類解決新冠病毒持續演變無止盡變異的問題，提供全球政府「清零與共存」之 防疫政策另一「UB-612 新利器」以達平衡點，讓 UB-612 投入防疫戰線，守護人民。聯 亞生技將堅持先進的免疫設計原理，持續投注於未來新興傳染性疾病之疫苗開發。

 有能力針對保守、不會突變的表位區 (conserved, nonmutable epitope) 而產生強大 T 細胞免疫反應的疫苗，可以防阻免疫逃脫 (immune escape)1,2。同樣打第三劑追加劑， UB-612 激發的 T 細胞免疫力 (SFU/106 PBMC cells) 遠勝 mRNA 疫苗 (BNT162b2)或 adeno-vectored DNA 疫苗(ChAdOx1 or ADZ1222) 3。追加劑前/追加劑前後之 SFU 單位， 三劑 ChAd/ChAd/ChAd 為 38/45，三劑 BNT/BNT/BNT 為 28/82，遠低於 UB-612 在臨床 二期試驗追加劑所產生的 261/374 SFU (https://doi.org/10.1101/2022.08.26.22279232)。 這和 UB-612 有著強大的抗 BA.1 活病毒中和力、而 BNT162b2 和 ADZ1222 的中和力就顯得相當微弱的結果是一致的。

 目前在國內外熱烈討論的應用莫德納二價疫苗 mRNA-1273.214（原始 Spike 加 Omicron BA.1 Spike）作為第四劑（第二加強針），在未曾受感染試驗者所產生的中和 BA.5 效價(人造假病毒 pVNT50)為 727，比起原始 mRNA-1273 疫苗(第四劑)僅高出 60-70%， 比起第三劑 mRNA-1273 疫苗也僅高出 90% (表 1A)，皆未大於 2 倍。這小量增加的中和 BA.5 效價 pVNT50，是否能轉換為臨床功效有待觀察。 遺憾，莫德納公司並未於 6 月 28 日在美國 FDA 的審查會議裡 5，呈現至關重要的 「活病毒中和效價」。目前，僅知道莫德納原始疫苗 mRNA-1273 第三劑中和 BA.1 活病 毒的效價 GMT (VNT50) 為 81.0 (表 1B)，預料二價疫苗 mRNA-1273.214 第四劑中和 BA.5 活病毒效價(第二加強針的最高點，施打後第 28 天)只會更低。 最後，依據表 1A 資料整體估計，中和 BA.1 之效價是中和 BA.2 的 1.3 倍，是中和 BA.5 的 2 到 3 倍之間。若不帶口罩、勤洗手、注意社交距離，再感染 BA.5 (reinfection) 或被 BA.5 突破感染(breakthrough infection)可能性是存在的。當然，打好打滿疫苗有其 必要，而民眾是否能打到對的、好的疫苗將是一門大學問。