七屆大滿貫冠軍Carlos Alcaraz在經歷右手腕傷勢、休戰超過四個月後重返賽場，並於本屆美網尋求衛冕。雖然Alcaraz生涯對戰Ben Shelton取得3勝0敗的優勢，但Shelton在晉級過程中擊敗Stefanos Tsitsipas等強敵，展現出強大發球威力。Shelton賽前表示，Alcaraz的發揮相當高水準，自己必須拿出頂級表現才能擊敗對手。
為了終結美國男單長達23年的大滿貫冠軍荒，多名地主選手力拼晉級。大會第11種子Frances Tiafoe在擊敗前冠軍Daniil Medvedev後闖進八強，將與22歲同胞小將Alex Michelsen正面交鋒，這場「美國內戰」也確定為地主鎖定一席四強資格。
女單賽事方面同樣競爭激烈，力拚美網三連霸的Aryna Sabalenka將在八強遭遇新科溫網冠軍Linda Noskova。此外，世界排名第三的Jessica Pegula則將對決同胞好手Emma Navarro，上演自2015年威廉絲姊妹對決以來，美網首場全美女子八強對戰。